Cardiovasculair lijden bij familiale vetstofwisselingsziekten

Samenwerking tussen eerste en tweede zorglijn


Familieleden van patiënten met prematuur vaatlijden, zoals in familiaire hypercholesterolemie (FH) kunnen zelf een verhoogd cardiovasculair risico hebben. LDL-cholesterolverlagende therapie geeft een langere levensverwachting. Het opsporen en behandelen van een afwijkend lipidenprofiel bij deze hoogrisico groep is een goed voorbeeld waar huisarts en medisch specialist samen een belangrijke rol kunnen vervullen. Helaas bestaat de indruk dat FH nog te weinig gediagnosticeerd wordt en niet afdoende behandeld wordt. Vroegdetectie is recent eenvoudiger geworden door de campagnes van Stichting LeeFH. Dit artikel beoogt achtergrond te geven en dit opnieuw onder de aandacht te brengen. 

INTRODUCTIE: CARDIOPROTECTIE

Verwanten van personen met prematuur vaatlijden (en overlijden op jonge leeftijd), kunnen lijden aan een cardiometabool genetische afwijking met als gevolg een verhoogd risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten (1). Onder eerstelijnsverwanten van een patiënt met vroegtijdige sterfte wordt bij 35% een familiaire aandoening vastgesteld (2). Er zijn verscheidene dyslipidemieën welke geassocieerd zijn met vroegtijdige cardiovasculaire sterfte (3). Een verstoord lipidenprofiel op familiale grond is te herkennen aan een excessief verstoord lipidenprofiel, samengesteld uit LDL-cholesterol, triglyceriden (TG), HDL-cholesterol en Lp(a). Een geïsoleerd verhoogd LDL-cholesterol is kenmerk van een familiaire hypercholesterolemie, een mengvorm van LDL-cholesterol/triglyceride wordt vaak gezien bij een gecombineerde familiaire hypercholesterolemie en een zeer laag HDL-cholesterol bij een hypoalphalipoproteinemie. In deze bijdrage willen we ons richten op de klinische aanpak van een geïsoleerd verstoorde totaal cholesterol/LDL-cholesterolprofiel, ofwel de familiale hypercholesterolemie (FH). 

VERSCHIJNINGSVORMEN EN FREQUENTIE

De grootste groep van familiale dyslipidemie vormt de FH, een autosomaal dominant ziektebeeld gekenmerkt door significant verhoogde LDL-cholesterolwaarden  (> 90-95 percentiel) en een premature (< 60e jaar bij vrouwen en < 55 jaar bij mannen), cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit door atherotrombose in alle arteriële vaatbedden. Prevalentie van FH is 1:400 tot 1:600. Het merendeel van de FH-patiënten toont de heterozygote vorm (slechts één allel van de twee aangedaan met de LDL -receptor of ApoB of – zeldzamer - PCSK9 mutatie). Een klein deel toont de zeer zeldzame vorm van een homozygotie. Familiebrede screening onder eerstegraads verwanten in deze groep zal leiden tot detectie van nog niet bekende FH-patiënten, met gelegenheid tot behandeling en aldus tot een effectieve preventie van hart- en vaatziekten. Patiënten worden aldus jonger gediagnosticeerd (vanaf acht jaar) en sneller behandeld met cholesterolverlagende therapie (4). De winst in bestrijding van vroegtijdige sterfte wordt voornamelijk gevonden in FH-patiënten onder de 40 jaar (vrouwen > mannen) (5,6).

DIAGNOSE, OPSPORING VIA STAMBOOM EN GENO-TYPERING

De recente campagne van Stichting LeeFH (https://leefh.nl/wpcontent/uploads/2015/04/34152_LEEFH_ diagnosekaart_c-1.pdf ) biedt een handzaam stappenplan bij patiënten die worden verdacht van FH. De diagnose FH volgens de Dutch Lipid Clinic Network, wordt ingesteld door een combinatie van verschillende items: familiaire voorgeschiedenis, klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, LDL-cholesterolwaarden en de aanwezigheid van een pathogene mutatie (7). Internationaal worden soortgelijke criteria gebruikt (8, 9). Zodra een persoon geïdentificeerd is als lijdend aan FH, dan is het advies om de bloedverwanten (eerste- en tweedelijns) hun lipidenprofiel af te nemen in het kader van cascadescreening. Een stamboomonderzoek geeft vervolgens informatie over het overervingspatroon en in de meeste familiaire hyperlipidemie gevallen betreft het een autosomaal dominante aandoening. Er zijn reeds vele pathogene LDL-receptor en Apo-B mutaties ontdekt. Bij een genetische screen bij een patiënt wordt een analyse gedaan met een DNA-bepaling van de meest voorkomende LDL-receptor mutaties in de regio. Ondanks een fenotype, welke duidt op FH, wordt er aldus niet altijd een mutatie vastgesteld. FH is een diagnose welke voornamelijk gedefinieerd wordt door het fenotype.

FIGUUR 1 INZICHTEN IN (PATHO) FYSIOLOGIE

A: Chylomicron; B: Chylomicron-remnant; C: VLDL; D:LDL; LPL: Lipoproteine Lipase, VC: vrij cholesterol


Het LDL-cholesterol (D) wordt gevormd uit IDL- en VLDL-partikels (C) door intravasculaire lipolyse via het enzym lipoproteine lipase (LPL). De synthese van het VLDL-partikel vindt plaats in de hepatocyt, met als snelheidsbepalende stap in de synthese via het enzym HMG coA reductase (aangrijpingspunt van statine). Naast de aanmaak van het VLDL-partikel bepaalt de klaring van het LDL-partikel en in mindere mate de remnant cholesterolpartikels (10) uit circulatie, de uiteindelijke concentratie van het atherogene LDL-partikel. Verwijdering van de LDL-partikel uit het bloed vindt grotendeels plaats via de LDL-receptor van de hepatocyt. De cholesterolwaarde in de hepatocyt bepaalt in fysiologische condities de mate van LDL-receptor expressie. In geval van heterozygote FH, met een voor de helft aanwezige genmutatie voor de LDL-receptor, is er een defect in de verwijdering van LDL-partikels en cholesterol remnant partikels (11), maar er is ook een depletie in intracellulair cholesterol in de hepatocyt, met secundair een verhoogde VLDL-synthese. De LDL-receptor wordt gerecycled via het PCSK-9 systeem (12). Bijkomende defecten aldaar kunnen dus ook nog eens leiden tot een minder efficiënte LDL-receptor klaring. De LDL-partikel en de cholesterol remnant partikels verplaatsen zich onder het endotheel, waar het in de extracellulaire matrix van de media gevangen wordt. Dit is een fysiologisch fenomeen wat zich bijvoorbeeld in de postprandiale fase voordoet (13), maar in geval van dyslipidemie, zoals in FH, is dit in een toxische overmaat aanwezig. Deze accumulatie van LDL-partikels en cholesterol remnant partikels lokken een lokale ontsteking uit. Subendotheliale macrofagen nemen het LDL-partikel en cholesterol remnant partikel op en gebruiken het veresterd cholesterol/vrij cholesterol voor hun eigen metabolisme, maar in overmaat leidt dit tot necrose van de macrofaag (verlies van apoptosis). Pathologisch anatomisch zijn deze ook bekend als schuimcel. Het LDL-partikel onderhoudt zo de lokale subendotheliale ontsteking, een sleutel mechanisme in atherogenese. Uitgesproken LDL-partikels en cholesterol remnant partikels in circulatie geven aldus een chronische pro-inflammatoire conditie, met progressieve atherogenese in de gehele arteriële vaatboom. Uiting in kliniek wordt bepaald of het high flow of low flow vaten zijn; de atherosclerose komt eerder tot uiting in coronair- en cerebrovasculair arteria (low flow), dan in arteria femoralis (high flow).

BEHANDELING FH-PATIËNTEN

Behandeling met statines met het significant doen dalen van het LDL-cholesterol, heeft geleid tot een sterke afname in hart- en vaat-zieken bij patiënten met FH (14). Het verleggen van de LDL-cholesterolstreefwaarde naar nog lagere waarden, bijvoorbeeld met de nieuwe groep geneesmiddelen PCSK 9-remmers, zal theoretisch kunnen leiden tot een nog verdere afname van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Er kunnen bijvoorbeeld LDL-cholesterolwaarden onder de 1.5 mmol/L bereikt worden. Met deze nieuwe medicatie kan ook het Lp(a) verlaagd worden (dit lukt niet met statines). Lp(a) is een onafhankelijke risicofactor naast het LDL-cholesterol in patiënten met FH. Dit laatste is nog onderdeel van wetenschappelijk onderzoek.

LEEFTIJD VAN BEHANDELING

De mechanismes welke de hoogte van LDL-partikels in circulatie bepalen, liggen genetisch vast. Daardoor is er reeds in utero een verhoogde blootstelling aan LDL-partikels. Na geboorte tonen aangedane kinderen een LDL-cholesterol welke boven de P80 ligt. In de arteriële vaten is reeds voor puberteit atheroom aantoonbaar. Om tot optimale cardiovasculaire preventie te komen worden kinderen van FH-patiënten vanaf zeven-/achtjarige leeftijd benaderd om een lipidenprofiel te bepalen. In geval van een LDL-cholesterolwaarde > P80, wordt behandeling met statine en aanpassing van leefstijl (verbetering fysieke fitheid en reductie in dieetvet), geadviseerd vanaf ongeveer acht-negen jaar (15).

CONCLUSIE

Patiënten met FH zijn gebaat met zo laag mogelijke LDL-cholesterol-waarden, om vroegtijdige cardiovasculaire sterfte te voorkomen. Om deze LDL-cholesterolstreefwaarde te bereiken is de inzet van meerdere cholesterolverlagende medicijnen uit verschillende klassen bij één patiënt noodzakelijk. Om FH- patiënten snel op het spoor te komen is cascade screening een effectieve aanpak, maar tijdrovend. Om tot een efficiënte aanpak te komen liggen hier uitdagingen tussen eerste- en tweedelijnszorg.


Dr. Jakub J. Regieli – 1,4

Dr. Marcel Twickler – 2,4

Dr. Francois Schol – 3,4

Dr. Inga Vanhandenhove – 3,4


1 Cardioloog, Prescan Kennis- instituut voor Preventief Medisch Onderzoek. 

2 Internist-Endocrinoloog, AZ Monica Deurne campus, Deurne  

3 Vaatchirurg, AZ Monica Deurne campus, Deurne (B)

4 Medisch Centrum Wijnegem divisie Erfelijke Hartvaatziekten, Wijnegem (B)

REFERENTIES

(1)Nordestgaard BG, Eu Heart J 2013; 34(45):3478-390a.

(2)Ferrero-Miliani L,  Fundam Clin Pharmacol 2010; 24(5):619-635.

(3)Austin MA, Am J Epidemiol 2004; 160(5):407-420

(4)DeMott K, https://heartuk.org.uk/files/uploads/documents/cg071_ fullguideline_fh.pdf

(5)Boland,B. Huisarts Nu 36[7]. 1-9-2007. 1-9-2007.

(6)Austin MA, Genet Med 2002; 4(4): 275-278.

(7)Belgian Lipid Club. Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) Criteria. http://lipidclub.be/resources/images/Front/

05102016/010-6509%2DLCN%20 score%20card_NL%20HR.pdf(8)Australian Atherosclerosis Society. Dutch Lipid Clinic Network Criteria. https://www.athero.org.au/fh/wp-content/uploads/Dutch-Lipid-Clinic-Network-Score2.pd

(9)Watts GF, J Clin Lipidol 2014; 8(2):148-172.

(10)Twickler TB, Circulation 2004; 109(16):1918-1925.

(11)Sauvage Nolting PR, Circulation 2002; 106(7):788-792.(12)Abifadel M, Nat Genet 2003; 34(2):154-156

(13)Twickler TB,  Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20(11):2422-2427.

(14)Elis A,  Am J Cardiol 2011; 108(2): 223-226

(15) European Atherosclerosis Society. Consensus on Familial Hyper choles-terolaemia in Children and Adolescents

(16)Wiegman A, Eur Heart J 2015; 36(36):2425-2437.